Тарцева 100мг | 30 таблеток (Tarceva-erlotinib)

Доступность: Есть в наличии

18 000 грн.
Обзор

Краткая информация

Тарцева (Tarceva) 100 мг, таблетки покрыты оболочкой. Производитель. Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназ.

Действующее вещество Эрлотиниба гидрохлорид. Является мощным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR.

Препарат назначают:

  • первая линия терапии местно-распространенного, метастазирующего рака поджелудочной железы или неоперабельного рака поджелудочной железы в комбинации с генцитабином;
  • поддерживающая терапия местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов стандартной химиотерапии на основе пластины;
  • местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии.

Дозировка устанавливается индивидуально.

Тарцева противопоказана людям с повышенной чувствительностью к компонентам препарата.

Описание

Подробности

Состав и форма выпуска:

 

табл. п/о 100 мг, № 30

 Эрлотиниб100 мг

№ UA/5372/01/02 от 10.11.2006 до 10.11.2011

табл. п/о 150 мг, № 30

 Эрлотиниб150 мг

1 таблетка содержит 25 мг эрлотиниба в виде 27,32 мг эрлотиниба гидрохлорида, 100 мг эрлотиниба в виде 109,29 мг эрлотиниба гидрохлорида или 150 мг эрлотиниба в виде 163,93 мг эрлотиниба гидрохлорида.Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, опадри белый (Y-5-7068), в таблетках 25 мг опакод желтый (S-8-22868), в таблетках 100 мг опакод серый (S-8-27633), в таблетках 150 мг опакод коричневый (S-8-26595).

№ UA/5372/01/03 от 10.11.2006 до 10.11.2011

 

Фармакологические свойства:

 

Фармакодинамика Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/ EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.Фармакокинетика Всасывание Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет 59%. Одновременный прием пищи может повышать биодоступность эрлотиниба.Распределение Максимальная концентрация в плазме крови — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Значение AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 нг/ч/мл.В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что соответствует 113% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Через 1 ч после перорального приема эрлотиниба максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет около 73%. Степень связывания с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) — 95%.Метаболизм Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP 3А4, в меньшей степени — CYP 1А2 и легочной изоформы CYP 1А1. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP 3А4. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.Выведение Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи показателя с клиренсом креатинина, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%) и в небольшом количестве — с мочой.Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков.Фармакокинетика в особых популяциях Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.Нарушение функции печени Эрлотиниб, в основном, выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Child–Pugh) сравниваемая с такой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень.Нарушение функции почек Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% принятой однократно дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.Курильщики: результаты фармакокинетического исследование лиц, которые не курят, и курильщиков, показали, что курение увеличивает клиренс и уменьшает экспозицию эрлотиниба. Снижение экспозиции у курильщиков происходит, в основном, вследствие индукции CYP 1A1 в легких и CYP 1A2 — в печени.

 

Показания:

 

Поддерживающая терапия местно–распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствия прогрессирования заболевания после 4 курсов стандартной химиотерапии на основе платины.Местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии.Первая линия терапии местно-распространенного, метастазирующего рака поджелудочной железы или неоперабельного рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

 

Применение:

 

Метастазирующий немелкоклеточный рак легкого: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 150 мг 1 раз в сутки, продолжительно.Рак поджелудочной железы: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 100 мг 1 раз в сутки, продолжительно, в комбинации с гемцитабином.

 

Противопоказания:

повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому другому компоненту препарата.

 

Побочные эффекты:

 

Клинические исследования Безопасность Тарцевы оценивалась на основе данных свыше 1200 больных, которые получили не менее одной дозы Тарцевы 150 мг в виде монотерапии, и более 300 больных, которые получили Тарцеву в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином.Монотерапия местно–распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или больше схем химиотерапии. Наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь и диарея (любой степени, 75% и 54% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III/IV степени тяжести наблюдались у 9% и 6% больных из немелкоклеточным раком легкого, которые получали Тарцеву, каждое из которых требовала прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы у 6% и 1% больных соответственно. Среднее время к возникновения сыпи — 8 дн, до начала диареи — 12 дн.Побочные эффекты, которые возникали с частотой ≥10%, у больных с местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легких после неэффективной одной или больше схем химиотерапии, которые получали Тарцеву 150 мг как монотерапию:Инфекции: тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).Со стороны метаболизма и питания:анорексия.Со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, сухость кожи.Общие нарушения и реакции в месте введения: слабость.Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легких при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии. Профиль безопасности у пациентов, которые получали поддерживающую терапию местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легких при отсутствия прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, сравнивались с таким у больных с местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии.Наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь и диарея (любой степени, 49% и 20% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III степени тяжести наблюдались в 6% и 2% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея III/IV степени тяжести требовали прекращения терапии у 1% и <1% больных соответственно. Коррекция дозы в связи с сыпью и диареей требовалась у 8,3% и 3% пациентов соответственно.Тарцева в комбинации с химиотерапией Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, являлись слабость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея III/IV степени тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения сыпи — 10 дн, до началу диареи — 15 дн, каждое из которых требовало уменьшения дозы в 2% больных и прекращение терапии 1% больных.Побочные эффекты у больных, которые получали Тарцеву 100 мг в комбинации с гемцитабином:Инфекции: тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).Со стороны метаболизма и питание: снижение массы тела.Со стороны психической сферы: депрессия.Со стороны ЦНС: головная боль, нейропатия.Со стороны дыхательной системы: кашель.Со стороны ЖКТ: диарея, стоматит, диспепсия,метеоризм.Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция.Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб.Побочные эффекты у больных, которые получали Тарцеву 150 мг как монотерапию и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе единичные случаи.Со стороны ЖКТ: случаи желудочно–кишечной перфорации на фоне применения Тарцевы наблюдались редко (менее чем у 1% больных), в отдельных случаях с летальным следствием (см. «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»), некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП. Наблюдались случаи желудочно–кишечного кровотечения (в том числе частные случаи с летальным следствием), некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП.Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени (включая повышение АлАТ, АсАТ, билирубина), возникали часто и в основном быстро исчезали, и были легкой или и умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень. Редко сообщалось о печеночной недостаточности (в том числе фатальные случаи). Сопутствующими факторами были заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств.Со стороны органа зрения: случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения Тарцевы наблюдались очень редко, конъюнктивита — часто (см. «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). Аномальный рост ресниц включал: врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщения ресниц (см. «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).Со стороны дыхательной системы: интерстициальные заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с фатальным исходом редко наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву (см. «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). Носовые кровотечения наблюдались часто у больных с немелкоклеточным раком легких/раком поджелудочной железы.Со стороны кожных покровов: сыпь наблюдалась очень часто и в целом возникала в виде эритематозной и папуло–пустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести. Сыпь могла возникать или прогрессировать на участках кожи, доступных для солнечного излучения. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и/или солнцезащитные экраны (например, содержащие в составе минералы). Часто наблюдались преимущественно несерьезные поверхностные трещины, которые в большинстве случаев ассоциировались с сыпью и сухостью кожи. Нечасто наблюдались другие кожные реакции легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация (менее чем у 1% больных). Были зарегистрированные буллёзные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко случаи, которые напоминали синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были фатальными (см. «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). Наблюдались изменения волос и ногтей, в большинстве случаев легкие: редко — паронихия; нечасто — гирсутизм, нарушения роста ресниц, бровей, ломкость ногтей.Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационный период Со стороны кожных покровов: нечасто — изменения волос и ногтей, в основном несерьезные (гирсутизм, нарушения роста ресниц, бровей, паронихия), ломкость ногтей.

 

Особые указания:

 

интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечали у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые получали плацебо или Тарцеву частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, которая получала гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляла 0,6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ были связаны с одновременным или предшествующим проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причин. В случае развития ИЗЛ прием Тарцевы необходимо прекратить и провести необходимое лечение.Диарея. При возникновении умеренно выраженной или тяжелой диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с развитием дегидратации Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными к тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий.Гепатит, печеночная недостаточность: на фоне применения Тарцевы регистрировались единичные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное применение гепатотоксических препаратов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечения Тарцевой необходимо прекратить.Желудочно–кишечные перфорации. Случаи желудочно–кишечной перфорации на фоне применения Тарцевы наблюдались редко (в том числе частные случаи с летальным следствием). Повышенный риск желудочно–кишечной перфорации наблюдается у пациентов, которые получают сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, НПВП, и/или химиотерапией на основе таксанов, с пептической язвой желудка или дивертикулезом в анамнезе. При возникновении желудочно–кишечной перфорации лечения Тарцевой необходимо отменить навсегда.Буллезные и эксфолиативные нарушения со стороны кожи. На фоне применения Тарцевы наблюдались буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко случаи, которые напоминали синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были фатальными. При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечения Тарцевой временно отменяют или прекращают.Нарушение со стороны органа зрения. Случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения Тарцевы наблюдались очень редко. Также были зарегистрированные другие нарушения со стороны ограна зрения: аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит, кератит, которые являются факторами риска возникновения перфорации или язвы роговицы. При возникновении острых/прогрессирующих нарушений со стороны органа зрения, например, боль в глазах, лечение Тарцевой временно отменяют или прекращают.


Особые указания

относительно дозирования При необходимости коррекции дозы препарата рекомендуется снижать дозу постепенно на 50 мг.Нарушение функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность препарата у больных с нарушением функции почек не изучали.Курильщики: курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у больных с немелкоклеточным раком легких составляет 300 мг. Эффективность и продолжительная безопасность дозы, которая превышает рекомендованную стартовую дозу, не были установлены у больных, которые продолжают курение.Дети. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучали.Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Тарцевы в период беременности у человека недостаточно изучена. При доклиническом изучении репродуктивной токсичности эрлотиниба в дозах, близких к терапевтическим, и/или в дозах, оказывающих токсическое действие у человека, установлено наличие у него эмбриотоксических свойств. Поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения и как минимум на протяжении 2 нед после его окончания следует использовать эффективные методы контрацепции. Лечение эрлотинибом у беременных может проводиться лишь при условии преобладания ожидаемого эффекта терапии для матери над потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поэтому нужно учитывать потенциальный риск влияния препарата на новорожденного.Влияние на способность управлять автотранспортными срредствами и работать с потенциально опасными механизмами. Исследования влияния на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами не проводились, тем не менее действие эрлотиниба не связано с потенциальным нарушением таких видов деятельности.

 

 

Взаимодействия:

 

эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2, и при участии легочных изоформ CYP 1A1. Поэтому при применении Тарцевы в комбинации с препаратами, которые метаболизируются при участии этих ферментов, или препаратов, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, может возникнуть необходимость в корректировании их дозы.Ингибиторы CYP 3А4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP 3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. В случае развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы. При применении Тарцевы с ципрофлоксацином, ингибитором ферментов CYP 3A4 и CYP 1A2, AUC и максимальная концентрация эрлотиниба увеличиваются на 39 и 17% соответственно. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы с ингибиторами CYP 3A4 или комбинированными ингибиторами CYP 3A4/CYP 1A2. В случае развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы.Индукторы CYP 3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма при участии CYP 3А4 при одновременном приеме с рифампицином (600 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69% при приеме Тарцевы в дозе 150 мг.Предыдущее лечение и одновременный прием рифампицина с однократным приемом Тарцевы в дозе 450 мг приводит к получению средней экспозиции эрлотиниба (AUC), которая составляет 57,5% такой после однократного приема Тарцевы в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. По возможности, необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP 3А4.Больным, которые нуждаются в сопутствующем лечении Тарцевой и потенциальными индукторами CYP 3A4 (например рифампицин), необходимо рассмотреть повышение дозы Тарцевы до 300 мг. При хорошей переносимости на протяжении больше 2 нед дозу Тарцевы необходимо увеличить до 450 мг. Высшие дозы препарата не изучались при применении относительно данного показания.Предыдущее лечение или одновременное применение Тарцевы не приводило к изменению клиренса прототиповых субстратов CYP 3A4 мидазолама и эритромицина. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны. Отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама на 24%, но это не было связано с влиянием на активность CYP 3A4.Растворимость эрлотиниба зависит от показателя pH и снижается при повышении pH. При одновременном применении Тарцевы с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и максимальная концентрация в крови эрлотиниба уменьшаются на 46 и 61% соответственно. При этом период полувыведения не изменялся. Поэтому препараты, которые изменяют pH в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и в связи с этим на его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозы Тарцевы при одновременном применении с такими лекарственными средствами компенсирует снижение экспозиции.У курильщиков возникает индукция CYP 1A1 и CYP 1A2 и снижение экспозиции эрлотиниба на 50–60%.В исследовании Ib фазы не было выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.Варфарин и другие производные кумарина. Отмечено повышение показателя международного нормализованного отношения (INR) и риска развития кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения. У больных, которые принимают варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или INR.При комбинированном применении Тарцевы и статинов повышается риск возникновения миопатии, в том числе рабдомиолиза, индуцированного терапией статинами. Указанные явления наблюдались редко.

 

Передозировка:

 

одноразовый прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1600 мг переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут отмечать тяжелые побочные эффекты: диарею, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. При передозировке лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

 

Условия хранения:

 

при температуре до 30 °С.

Доп. инфо

Дополнительная информация

Производитель Нет
Отзывы

Отзывы пользователей

Отзыв "Тарцева 100мг | 30 таблеток (Tarceva-erlotinib)"

Напишите ваш собственный отзыв

Метки товара

Метки товара

Используйте пробелы для отделения меток. Используйте одинарные кавычки (') для фраз.